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La investigación está ya lista. Los científicos descubrieron una cura para la adicción al cannabis, ¡y resulta ser cannabis!
Esa fue la esencia de un artículo que produjo sucesos anunciado en JAMA Internal Medicine , una gaceta de la Asociación Médica Estadounidense, que no pretendía ser satírico.
El informe de julio de 2019, que se titula «Nabiximols para el régimen de la dependencia del cannabis: un ensayo clínico aleatorizado», describió una investigación australiano que probó la utilización de un extracto de cannabis estandarizado para tratar la dependencia del cannabis. 1 El extracto, llamado nabiximols (y comercializado con la marca Sativex), es un spray sublingual a partir de etanol que tiene dentro partes precisamente iguales de THC y CBD , que fué aprobado para el régimen de la esclerosis múltiple en numerosos países de todo el mundo.
Los estudiosos aguardaban mostrar que esta formulación farmacéutica especial de cannabis evitaría que los competidores fumen marihuana. Desde luego, la investigación además debería mostrar que los nabiximols de todos modos mejoran la calidad de vida de la gente que procuran dejar la marihuana, en vez de sencillamente mudar su fuente de THC .
Terapias de remplazo
La práctica de tratar la adicción a las drogas con otras drogas no es nada nuevo. La terapia de remplazo de nicotina ( NRT ), que usa un parche, chicle, pastilla, etc., puede contribuir a calmar los antojos de tabaco sin inhalar todo el humo tóxico. La NRT no es impecable, mas puede ser una técnica útil de reducción de daños.
Sólo algunas de las formulaciones son iguales, inclusive aquellas compuestas por exactamente el mismo fármaco. Los cigarros electrónicos no se piensan un régimen válido para fumar tabaco en los USA, por medio de un puñado de estudios que proponen que los cigarros electrónicos son considerablemente menos efectivos que otros NRT y tienen la posibilidad de accionar como un punto de entrada a fin de que los jovenes empiecen a consumir tabaco.
La terapia de remplazo de opioides es otra práctica común en las clínicas. La metadona y la buprenorfina son enormemente adictivas, mas lograr que un dependiente a la heroína reciba un suministro legal de opioides firmes y no adulterados puede socorrer vidas. 2 No obstante, las terapias de remplazo son un arma de doble filo. Tras todo, la heroína se consideraba un régimen para la adicción a la morfina a objetivos del siglo XIX.
Deseoso por hallar una terapia de remplazo para hacer más simple el abandono del cannabis, el Centro Nacional sobre el Abuso de Drogas y otras instituciones estuvieron financiando indagaciones sobre el régimen asistido por fármacos para la dependencia de la marihuana. Hasta la actualidad, no se han aprobado fármacos para este propósito, mas no por carecer de intentos. 3
Una bandera roja
A simple vista, el artículo de JAMA de 2019 puede parecer una investigación regular que busca evaluar un viable fármaco sustituto de la marihuana. Como ensayo clínico aleatorio, el estudio australiano se registró antes con la hipótesis y los métodos establecidos antes que comenzara la recopilación de datos. 4
En su ensayo, los estudiosos australianos enumeraron tres objetivos primordiales y un puñado de objetivos secundarios del ensayo clínico, adjuntado con los métodos estadísticos que se emplearían para investigar los datos. Los objetivos primordiales fueron contrastar nabiximols con placebo de tres formas: 5
- ¿Los nabiximols mejorarían la abstinencia del consumo de cannabis, en comparación con el placebo? ¿Reducciones en la continuidad de empleo?
- ¿Los nabiximols afectarían la retención del régimen?
- ¿Cuáles son los resultados consecutivos de los nabiximols, en comparación con el placebo?
Describieron la primera pregunta de la próxima forma: «El consumo de cannabis no autorizado se cuantificará como abstinencia de prevalencia puntual de 4 semanas a lo largo de la etapa de cuidado de 12 semanas por medio de la combinación de datos de autoinforme de entrevistas de estudiosos … con medidas objetivas del consumo de cannabis no autorizado ( UDS [orina detección de drogas] con análisis cuantitativo de THC , CBD y sus metabolitos en orina). El consumo de cannabis no autorizado además se notificará como la media de días consumidos y el porcentaje de pruebas de detección de drogas en orina positivas «.
Este propósito registrado debería haber levantado instantaneamente una bandera roja, ya que nabiximols (Sativex) es una formulación de cannabis. El THC y el CBD de los nabiximols no son químicamente distintas del THC y el CBD del «cannabis no autorizado». Entonces, todos y cada uno de los competidores de ensayos clínicos que reciben nabiximols darían positivo en la prueba de marihuana, según con las «medidas objetivas» comunes. En términos prácticos, esto quiere decir que considerar si se logró el primer propósito se limitaría a la autoevaluación, en vez de a un análisis de orina.
El registro para el estudio aumentó a inicios de 2016, seguido de sobra de un año de reclutamiento de pacientes. Algo menos de la mitad de todos y cada uno de los pacientes reclutados completaron el software de abstinencia terminado de 12 semanas. Más adelante, los estudiosos examinaron los datos y redactaron los desenlaces, que fueron admitidos por JAMA en el mes de abril de 2019.
Mas, tras la publicación, el estudio se refirió solo a un único resultado primario, en vez de tres. ¿Qué sucedió con los otros dos desenlaces que se prometieron en el momento en que se registró el estudio?
Moviendo los postes de la investigación
Esta discrepancia, entre los tres tantos registrados y el resultado único anunciado, fue señalada por vez primera por los médicos de Stanford Robert Kleinman y Michael Ostacher en una carta a JAMA Internal Medicine . 6
En «Nabiximols para el régimen de la dependencia del cannabis», Lintzeris et al describen reiteradamente la meta primordial de su investigación: «La hipótesis primordial del estudio es que un programa de régimen de 12 semanas con nabiximols va a dar como resultado un consumo de cannabis relevantemente menos ilícito …»
Según los autores australianos, «El método de opinión primordial fue el total de días de consumo ilícito de cannabis autoinformado a lo largo de las semanas 1 a 12 …»
Inclusive llegan a desautorizar su plan registrado de usar la abstinencia como resultado primario : “Investigaciones precesoras sobre el régimen para la dependencia del cannabis han informado sobre las tasas de abstinencia, y este resultado ( aunque no es el método de opinión primordial de este estudio ) se empleó para deducir un tamaño de exhibe de… ”[énfasis agregado].
¿Qué se perdió entre el diseño del estudio y el análisis de datos? ¿Qué objetivos primordiales se descartaron o bien reformularon como menos indispensables y por qué razón?
Por una parte, se minimizó la discusión sobre los acontecimientos desfavorables. No hubo diferencias estadísticas entre los concretes de acontecimientos desfavorables de nabiximols y el placebo, aunque el lector precisaría bajar tablas de datos complementarios para poder ver los datos, varios de los cuales están organizados en un solo párrafo que detalla los resultados consecutivos del régimen. Los nabiximols no parecieron provocar más resultados consecutivos que tomar un aerosol placebo, mas no hubo suficientes competidores para investigar inconvenientes concretos.
Una interpretación de este resultado es que el régimen con nabiximols, en promedio, no causó ni redujo los resultados consecutivos relacionados con los cannabinoides.
La otra cuestión primordial que se ocultó bajo la alfombra se refería a la retención del régimen. La mala retención comúnmente augura un producto farmacéutico fallido. Si los competidores del estudio abandonan el régimen, no es muy probable que tenga éxito como fármaco. Tanto en el conjunto de placebo como en el de Sativex, poco más de media parta de los competidores abandonaron. Esta tasa de abandono es muy propia de los estudios sobre la dependencia del cannabis. Solo tres frases en el artículo de JAMA abordan lo que se suponía que era entre los desenlaces clave del estudio; los autores hablan de de pasada que el régimen no afectó relevantemente la retención.
En otras expresiones, lo que resultaron ser dos desenlaces no significativos y un resultado autoinformado positivo se presentó en JAMA como un único resultado positivo . Y también este único resultado positivo parecía perturbado de su intención original, debido a que la abstinencia por el momento no se reconocía como la meta de su régimen para la adicción al cannabis. Es bien difícil no dudar que los autores estaban rotando su informe para inflar la consideración de los tacaños desenlaces.
Cubriendo su apuesta
Merece preguntarse por qué razón o sea sustancial antes que nada. Puede parecer un tanto riesgoso mudar la hipótesis de un ensayo tras el hecho, mas eso no significa siempre que los datos no sean válidos. Tampoco supone que sus conclusiones no logren ser adecuadas. ¿No se piensa que la ciencia es objetiva, con independencia de la intención del estudioso?
Lamentablemente, el inconveniente es mucho mayor que los datos. Jugar con una hipótesis una vez efectuada la investigación compromete esencialmente el desarrollo científico en sí. El procedimiento científico usa ensayos para evaluar ideas y abarcar mejor los patrones que emergen en la naturaleza. Mas eso no es semejante que apuntar qué patrones hay en un grupo de datos dado. La retrospectiva es 20/20 y es simple hallar tendencias tras los hechos.
La formulación de hipótesis articulo-hoc es tan tentadora y tan común entre los estudiosos que se ganó un nombre por sí sola: » OBSERVACIÓN «, o bien hipótesis una vez que se conocen los desenlaces. 7Este pensamiento retrospectivo facilita a la gente reelaborar su hipótesis a fin de que parezca precisa, en vez de evaluar un modelo a nivel científico.
Comúnmente, HARK ing facilita a los estudiosos enfatizar de forma desmedida unas partes del ensayo que se ven «bien» según algún estándar. Eso tiende a representar desenlaces interesantes y positivos que gustan más entusiasmo, financiamiento y atención a su investigación. Los artículos positivos son considerablemente más atractivos que los que no hallan asociación o bien contestan un resultado que ahora se había descubierto. Pertence a las muchas peculiaridades del corte de publicación, que tiende a fomentar desenlaces positivos al paso que elimina los descubrimientos no amigables o bien no significativos.
Cerca del 30% al 50% de los científicos aceptan formar parte en estos cambios de hipótesis articulo-hoc , según las investigaciones. 8
Una respuesta pobre
La carta de Kleinman y Ostacher sigue mentando otras maniobras estadísticas controvertibles en el estudio de JAMA sobre la adicción al cannabis, como la visible falta de corrección para múltiples comparaciones en el ensayo clínico australiano. Comúnmente llamado p-hacking, 9 comparaciones múltiples es la práctica de evaluar asociaciones complementarios para hallar algún resultado positivo; incrementa de enorme manera la posibilidad de desenlaces falsos positivos.
JAMA Internal Medicine publicó la crítica de Kleinman adjuntado con otra carta sobre el estudio, tal como una respuesta de Lintzeris y otros dos coautores. diez11 Los editores acostumbran ofrecer a los autores la posibilidad de contestar a las críticas de su artículo. Mas la respuesta de Lintzeris no reconoce la eliminación de dos de los tres puntos finales primordiales del estudio, lo que mina su probabilidad.
En cambio, aunque desatiende estas serias intranquilidades, la respuesta se enfoca en las inquietudes sobre el resultado primario único que habían anunciado los autores.
Aparte de las otras críticas planteadas, los médicos de Stanford discreparon de cómo se describió al principio el primer resultado primario. La publicación final se centró en cómo el régimen afectaba la continuidad del consumo de cannabis , no en la posibilidad de abstinencia del cannabis. Esa es una distingue clave.
Según el protocolo registrado, las dos métricas deberían haberse incorporado, mas la publicación solo describió el resultado exitoso (una disminución promedio en la proporción de días en que se usó cannabis) como resultado primordial. La abstinencia fue degradada a una medida secundaria. Y visto que el régimen con nabiximol no aumentó la abstinencia del cannabis fue sepultado más adelante en el artículo.
En su refutación, Lintzeris defendió la reestructuración de su único resultado primario, mientras que ignoraba visto que habían prerregistrado tres desenlaces primarios, no uno. Sugirieron que el énfasis no era considerable porque los desenlaces se presentaron en otra sección del archivo, diciendo: «Tanto los días autoinformados usados como la proporción de pacientes que autoinformaron abstinencia en entrevistas de investigación de 4 semanas se reportan de forma transparente en el artículo, lo que facilita a los que leen para sacar sus conclusiones. No aseguramos que los nabiximols sean efectivos para conseguir la abstinencia a un ritmo más grande que el placebo «.
La segunda mitad de la carta sigue defendiendo la medida de reducción en la utilización en vez de la abstinencia total en respuesta a otra carta, dejando varios inconvenientes sin emprender.
Cambiando los hechos
Los ensayos clínicos aleatorizados se piensan una manera ideal de evidencia a nivel científico. Mas no todos y cada uno de los reportes son de todas formas creíbles. Una investigación de caso sincero es más apreciado que un ensayo clínico malinterpretado. Varios ensayos que lanzan desenlaces negativos o bien desilusionantes jamás van a la luz, lo que puede ser la razón por la cual una tercer parte de los ensayos clínicos completados en EE. UU . No se reportan.
Los desenlaces positivos tampoco son siempre lo que semejan ser. En otro estudio de 2019, entre otras cosas, científicos de Harvard y Yale describieron sus sacrificios para tratar la adicción al cannabis con galantamina, un fármaco para la demencia de Alzheimer. Tras conocer que el régimen no tuvo ningún efecto sobre la adicción al cannabis, de alguna forma aseguran que sus datos «respaldan la viabilidad de la administración de galantamina para personas con CUD [trastorno por consumo de cannabis]». 12
En el estudio de nabiximols, se ve que los estudiosos australianos hicieron un ensayo con desenlaces mediocres. Mas en vez de enseñar el ensayo como fue diseñado, los estudiosos optaron por interpretar de forma falsa sus datos a fin de que los desenlaces se puedan ver mejor.
Inclusive el estándar de oro de la investigación médica puede verse empañado en las manos equivocadas.
Adrian Devitt-Lee, redactor primordial de ciencia del Emprendimiento CBD , está haciendo un doctorado en matemáticas en la University College of London.
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