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Abarcar cómo el cannabidiol ( CBD ) ejercita sus incontables efectos sobre la fisiología humana es un trabajo en avance. Hasta la actualidad, los científicos han reconocido más de 60 vías moleculares distintas por medio de las que trabaja el CBD . Se conoce, entre otras cosas, que el CBD actúa mediante múltiples canales independientes del receptor y además se une a numerosos receptores en el cerebro, incluyendo la serotonina 5HT1A (que ayuda al efecto ansiolítico del CBD ), TRPV1 (que ayuda al CBD ‘ s efecto antipsicótico), el receptor nuclear PPAR -gamma (regula la expresión génica), y el receptor huérfano GPR55 , etc.
El CBD y el tetrahidrocannabinol ( THC ) tienen construcciones moleculares semejantes, mas el CBD no impulsa de manera directa CB1 y CB2 , los receptores cannabinoides preceptivos, como lo realiza el THC . El THC , el primordial ingrediente psicoactivo de la marihuana, provoca que un individuo se sienta puesta al sumarse al CB1 , el receptor de proteína más abundante en el cerebro y el sistema inquieto central.
El THC cabe muy bien en un bolsillo particular, un lugar de unión “ortostérico”, en el receptor CB1 . La imagen del candado y la llave es correcta para la unión ortostérica: el THC , la llave molecular, encaja en la cerradura del receptor CB1 y lo prende, lo que desata una cascada de señalización a nivel celular que inhibe la liberación de otros neurotransmisores (resguardando de este modo el cerebro por mucha excitación). Se encuentra dentro de las muchas causas por las que el THC es una substancia terapéutica tan destacable.
El lugar de unión ortostérico de CB1 es además el «ojo de la cerradura» para los primos endógenos del THC , la anandamida (el primer compuesto endocannabinoide descubierto en el cerebro de los mamíferos) y el 2AG (nuestro endocannabinoide más abundante). Equiparados con nuestra marihuana del cerebro, estos compuestos cannabinoides endógenos encajan en exactamente el mismo bolsillo de unión ortostérica que el THC y activan varios de los mismos mecanismos de señalización.
Nuevos datos versus ciencia vieja
Desde el momento en que se descubrió el receptor CB1 en 1988, fué un artículo de fe entre los estudiosos de cannabinoides que el CBD , en contraste al THC , tiene poca afinidad de unión por CB1 . Mas esta noción se apoya en la ciencia vieja.
Los nuevos datos que emergen de la red social en todo el mundo de investigación de cannabinoides señalan que el CBD interacciona de manera directa con el receptor CB1 de formas que son terapéuticamente importantes. Mas el CBD se estaciona en un lugar de acoplamiento diferente en CB1 que es funcionalmente distinto del lugar de unión ortostérico del THC . El CBD se adhiere a eso que se conoce como un lugar de unión «alostérico» en el receptor CB1 .
En el momento en que el cannabidiol, un modulador alostérico de CB1 , se ajusta al receptor, no comienza una cascada de señalización. Mas sí perjudica la manera en que el receptor CB1 responde a la estimulación del THC y los cannabinoides endógenos. La modulación alostérica de CB1 cambia la conformación (forma) del receptor, y esto tiene la posibilidad de tener un encontronazo dramático en la eficacia de la señalización celular.
Cada membrana celular tiene bastantes receptores para bastantes géneros de moléculas mensajeras, que influyen en la actividad de la célula. No es extraño que un receptor tenga dos sitios o bien loci de unión diferentes que tienen la posibilidad de ser activados por numerosos medicamentos y compuestos endógenos. El lugar ortostérico es el interruptor que prende un fármaco, en tanto que un modulador alostérico puede amplificar o bien bajar la aptitud de un receptor para comunicar una señal, en dependencia de cómo el modulador alostérico cambie la conformación del receptor.
Para prolongar la metáfora de la cerradura y la llave: si el lugar de unión ortostérica es la cerradura de una puerta, entonces el lugar de unión alostérico, en el momento en que se activa, provoca que la cerradura sea más simple o bien más bien difícil de abrir. Un «modulador alostérico positivo» cambia la manera del receptor de una forma que capacidad la señalización del receptor, en tanto que un «modulador alostérico negativo» reducirá la transmisión del receptor.
¿Curación sin lo prominente?
Varios artículos farmacéuticos se dirigen a los sitios de unión ortostéricos para la estimulación del receptor. Big Pharma además ha sacado al mercado numerosos moduladores alostéricos sintéticos de otros sistemas receptores (Mimpara, Piracetam y Selzentry, entre otras cosas). Hay un enorme interés entre las compañías farmacéuticas en la modulación alostérica del sistema endocannabinoide. Teóricamente, si no en la práctica, los moduladores alostéricos tienen la posibilidad de elaborar el sistema para la amplificación o bien inhibición ajustando la transmisión del receptor con una sutileza impactante.
La estimulación completa de CB1 puede ofrecer provecho terapéuticos, mas la psicoactividad del THC limita intrínsecamente su herramienta médica, según el catecismo de Big Pharma. Para los policías médicos, drogarse es por definición un efecto secundario adverso. La modulación alostérica expone la oportunidad de incrementar la actividad del receptor CB1 sin provocar disforia desconcertante o bien euforia superflua.
Los científicos de la Facultad de Aberdeen en Escocia han sintetizado un modulador alostérico positivo de CB1 para tratar el mal y los trastornos neurológicos. En el momento en que los estudiosos de la Virginia Commonwealth University probaron el compuesto en ratones, este fármaco en fase de prueba, popular como » ZCZ011 «, no tuvo efectos psicoactivos propios, mas redujo el mal neuropático y también inflamatorio al alentar la respuesta del receptor CB1 a la anandamida, un complejo endocannabinoide.
La investigación sobre la modulación alostérica del sistema endocannabinoide está todavía en sus primeras fases. Los moduladores alostéricos de CB1 se descubrieron por vez primera en 2005. Pasarían diez años antes que los científicos de la Facultad de Dalhousie en Halifax, Canadá, informaran en el British Journal of Pharmacology que el cannabidiol es un modulador alostérico negativo de CB1 in vitro. Esto quiere decir que el CBD disminuye el límite máximo de la aptitud del THC y los cannabinoides endógenos para alentar el CB1 .
El conjunto de investigación canadiense identificó el nicho molecular exacto donde el CBD se detiene en el receptor CB1 , una proteína que se compone de 472 aminoácidos unidos en una cadena arrugada que envuelve la membrana celular siete ocasiones. Los científicos tienen la posibilidad de mutar los receptores CB1 con precisión, apuntando a un aminoácido al unísono. Los datos generados por el análisis mutacional apuntaron las situaciones 98 y 107 en la cadena de aminoácidos de CB1 como los sitios clave de acoplamiento para el CBD .
Un interruptor de atenuación
La modulación alostérica negativa de CB1 es conceptualmente semejante a un interruptor de atenuación en un aparato de iluminación. El CBD altera la cognición y optimización el estado anímico; crea una iluminación ambiental para el cerebro y mitiga la «luz estroboscópica» que desata las conmociones. Como modulador alostérico negativo del receptor CB1 , el CBD se exhibe especialmente agradable para el régimen de dolencias socias con el exceso o bien hiperactividad endocannabinoide (obesidad, trastornos metabólicos, patología hepática, inconvenientes cardiovasculares), en tanto que un modulador alostérico positivo que optimización la señalización del receptor CB1 podría ser útil para anomalías de la salud similares con déficits endocannabinoides (como anorexia, jaquecas, cólon irritable, fibromialgia y trastorno de estrés postraumático ).
Cabe indicar que los moduladores alostéricos típicamente no tienen la posibilidad de modificar la conformación del receptor salvo que además se estimule el lugar de unión ortostérico. El CBD puede modular la señalización del receptor CB1 solo en el momento en que el THC o bien otro compuesto cannabinoide está activo en el lugar de unión ortostérico. En concepto de terapias de cannabis de planta completa, la efectividad del CBD como modulador alostérico necesita la copresencia de THC .
El THC y el CBD trabajan en grupo; son la pareja vigorosa de las terapias cannábicas. Dadas las íntimas sinergias en medio de estos dos compuestos vegetales, ¿qué sentido tiene atribuir la psicoactividad de forma exclusiva a uno ( THC ) y no al otro ( CBD )? ¿Es verdaderamente preciso decir que el CBD es una substancia «no psicoactiva»?
Los estudiosos demostraron que el CBD adjudica efectos antipsicóticos, calmantes (reductores de la ansiedad) y antidepresivos. Si el CBD puede calmar la ansiedad, la depresión o bien la psicosis, entonces, por supuesto, el cannabidiol es una substancia que altera intensamente el estado anímico, inclusive si no genera mucha euforia. Quizás sería mejor decir que el CBD «no es psicoactivo como el THC «, en vez de reiterar el popular y algo engañoso estribillo de que «el CBD no es psicoactivo».
La identificación del cannabidiol como un modulador alostérico negativo que se une de manera directa al receptor CB1 reta las suposiciones trasnochadas sobre el CBD y lanza novedosa luz sobre su capacidad medicinal. Por su parte, mientras se ahonda nuestra entendimiento científica y nuestra vivencia terapéutica, la descripción del CBD como no psicoactivo puede quedar en el sendero.
Jahan Marcu es director científico de Americans for Safe Access con 14 años de vivencia en investigación y regulaciones sobre el cannabis. Ali S. Matthews es el seudónimo de un estudioso de endocannabinoides que hoy día estudia los moduladores alostéricos y el cerebro de los mamíferos, que quiere asegurar la intimidad y la identidad de su laboratorio financiado con fondos federales. Martin A. Lee es el director del Emprendimiento CBD y creador de Smoke Signals: A Popular History of Marijuana – Medical, Recreational and Scientific .
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Fuentes
- Abood ME . «Moduladores alostéricos: una puerta del costado». J Med Chem. 14 de enero de 2016; 59 (1): 42-43.
- Bogna Ignatowska-Jankowska, y col. «Un modulador alostérico positivo del receptor cannabinoide CB1 redujo el mal neuropático en el ratón sin efectos psicoactivos». Neuropsicofarmacología. 2015 29 de julio.
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