Contenido
- 1 diez tácticas para agredir el sistema endocannabinoide:
- 1.1 1. Cannabinoides vegetales de molécula única
- 1.2 2. Equivalentes de cannabinoides sintéticos
- 1.3 3. Oponentes cannabinoides sintéticos
- 1.4 4. Agonistas de CB 1 limitados periféricamente
- 1.5 5. Oponentes de CB 1 limitados periféricamente
- 1.6 6. Agonistas selectivos de CB 2
- 1.7 7. Cannabinoides solubles en agua
- 1.8 8. Moduladores del receptor de cannabinoides alostéricos
- 1.9 9. Inhibidores de las enzimas metabolizadoras de endocannabinoides
- 1.10 diez. Inhibidores de la recaptación de endocannabinoides
- 2 ¿Oro de tontos?
En los últimos tiempos, el cannabis estuvo en el centro de entre los adelantos más destacables de la ciencia actualizada: un avance importante en nuestra entendimiento de la salud y la patología.
La investigación sobre los efectos del cannabis condujo de manera directa al hallazgo de un considerable sistema de señalización bioquímica en el cuerpo humano, el sistema endocannabinoide, que desempeña un papel primordial en la regulación de una extensa selección de procesos fisiológicos que afectan nuestro estado anímico, nuestra presión arterial y nuestros huesos. consistencia , nuestro metabolismo , nuestra fortaleza intestinal , nuestro nivel de energía, cómo experimentamos el mal, el estrés, el apetito y considerablemente más.
“Al usar una planta que existió a lo largo de cientos de años, descubrimos un nuevo servicio fisiológico de enorme consideración”, afirma el científico israelí Raphael Mechoulam. “No hubiésemos podido llegar allí si no hubiésemos mirado la planta”.
Descrito por Mechoulam como «un tesoro medicinal», el cannabis tiene dentro más de 100 compuestos biológicamente activos únicos populares como «cannabinoides», incluidos el tetrahidrocannabinol ( THC ) y el cannabidiol ( CBD ).
El THC causa el efecto por el que el cannabis es popular, el CBD no; los dos tienen indispensables atributos terapéuticos.
Aparte de los fitocannabinoides producidos por la planta, hay cannabinoides endógenos (moléculas semejantes a la marihuana) que están naturalmente en el cerebro y el cuerpo humanos. Y además hay cannabinoides sintéticos conformados por estudiosos farmacéuticos, que están construyendo nuevos compuestos que se dirigen al sistema endocannabinoide para conseguir un beneficio terapéutico.
Determinados de estos nuevos compuestos sintéticos activan exactamente los mismos receptores cannabinoides ( CB1 y CB2 ) en el cerebro y el cuerpo que argumentan farmacológicamente al THC y otros elementos del cannabis. 1
Los científicos médicos además experimentan con medicamentos sintéticos diseñados para hacer mejor el «tono endocannabinoide» sin sumarse de manera directa a los receptores cannabinoides.
Aquí hay diez tácticas que los científicos están aplicando hoy en día en un esfuerzo por explotar el potencial curativo del sistema endocannabinoide.
diez tácticas para agredir el sistema endocannabinoide:
1. Cannabinoides vegetales de molécula única
El dronabinol, comercializado con apariencia de píldora como Marinol, es un apartado sintético de THC conjuntado con aceite de sésamo. Se aceleró para su aprobación por la Administración de Drogas y Comestibles en 1985 en respuesta a la creciente demanda de marihuana medicinal de parte de los pacientes.
Otras preparaciones de THC además están aprobadas por la FDA , incluido Syndros, un fármaco de THC líquido de Lista 2 producido por Insys. Mas el THC patentado de molécula única es un pobre sustituto del cannabis de planta entera.
Aunque es enormemente psicoactivo y probablemente disfórico, el THC farmacéutico es legalmente alcanzable en los 50 estados como fármaco recetado.
El cannabidiol además es un producto farmacéutico aprobado por la FDA comercializado como Epidiolex para pequeños con dos géneros de trastornos convulsivos referactory. Producido por GW Pharmaceuticals, Epidiolex es un apartado de CBD de origen botánico conjuntado con una pequeña proporción de cannabidivarina ( CBDV ) , un cannabinoide «menor» que además tiene poderosos características antiepilépticas.
Numerosas compañias de biotecnología procuran cosechar cannabinoides de molécula única, como CBDV , desde un sustrato de levadura. Mientras optimización esta metodología, los programadores de medicamentos tienen la posibilidad de poder ingresar a varios compuestos de cannabis de molécula única para objetivos de I + D.
2. Equivalentes de cannabinoides sintéticos
Los científicos han desarrollado equivalentes sintéticos de cannabinoides vegetales con objetivos de investigación y para la venta y distribución comercial. La nabilona, un análogo sintético del THC , fue creado por Eli Lilly and Co. como régimen para las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia.
Comercializado con el nombre comercial Cesamet, este cannabinoide sintético se usa como terapia complementaria para el régimen del mal crónico en Canadá y otros países. Los ensayos clínicos de nabilona han correcto alguna efectividad para la fibromialgia, la patología del cólon irritable, el Parkinson, las pesadillas similares con el TEPT y la esclerosis múltiple.
Los estudiosos están usando numerosos equivalentes sintéticos para investigar las vías bioquímicas y los mecanismos moleculares del sistema endocannabinoide. Determinados de estos compuestos, como WIN55 , 212-2 y CP55 , 940, se unen a los dos receptores cannabinoides: CB 1 y CB 2 . (Además lo realiza el THC ). Otros fármacos experimentales se dirigen solo a un género de receptor de cannabinoides y no al otro. 2
Un agonista cannabinoide se une a un receptor celular y provoca que comience una cascada de señalización que modula numerosos procesos fisiológicos y asegura a las neuronas contra agresiones tóxicas. Un antagonista de cannabinoides se une a un receptor celular e impide que emita señales.
3. Oponentes cannabinoides sintéticos
Los receptores cannabinoides CB 1 , que median los efectos psicoactivos del THC , se concentran en el cerebro y el sistema inquieto central. En el momento en que el THC se une al CB 1 , puede lograr que un individuo se sienta intoxicada y hambrienta. Los «bocadillos», reafirmaron los científicos, están relacionados con la estimulación de los receptores CB 1 en áreas del cerebro que regulan el apetito y la saciedad. Si se activan, los receptores CB 1 inducen el apetito; si se inhabilita, lo dismuyen.
“ SR141716 ”, un antagonista sintético CB 1 creado por el enorme farmacéutico francés Sanofi-Aventis, se usó al principio como utilidad de investigación: al denegar CB 1 y monitorear qué funcionalidades estaban perturbadas, los científicos avanzaron en su entendimiento del sistema endocannabinoide.
Los estrategas de Sanofi pensaban que habían inventado la píldora de dieta especial y fomentaron el SR141716 como un supresor del apetito en Europa. Mas la sustancia dietética, vendida como «Rimonabant», resultó ser un instrumento bastante contundente . En breve, el antagonista sintético CB 1 se retiró de la circulación gracias a resultados consecutivos peligrosos: presión arterial alta, náuseas, vómitos, ansiedad, cambios de humor, depresión, problemas, conmociones, trastornos del sueño y un más grande compromiso de suicidio.
Cuando menos, la debacle del antagonista CB 1 dio una clara prueba de que un sistema endocannabinoide que ande bien es fundamental para una aceptable salud.
4. Agonistas de CB 1 limitados periféricamente
Los receptores cannabinoides CB 1 , los receptores de proteínas más recurrentes en el cerebro humano, influyen en muchas funcionalidades neurológicas, incluyendo los efectos que alteran el estado anímico de la marihuana. Los receptores CB 1 además se manifiestan en el sistema inquieto entérico (intestino), hígado, riñones, corazón y otros órganos periféricos.
Alentar los receptores CB 1 puede sugerir destacables provecho terapéuticos , mas la psicoactividad del THC limita su herramienta médica, según el catecismo de Big Pharma, que define la marihuana mediada por CB 1 como un efecto secundario adverso que los diseñadores de medicamentos tienen que evadir si aguardan para conseguir la aprobación regulatoria de sus noticias sintéticas patentadas.
Entonces, los estudiosos farmacéuticos han desarrollado agonistas CB 1 limitados periféricamente (como AZ11713908 ) que solo activan los receptores CB 1 fuera del sistema inquieto central, mas no cruzan la barrera hematoencefálica.
Un agonista CB 1 periféricamente limitado no ocasionará resultados consecutivos como disforia desconcertante o bien euforia inútil. Mas tal compuesto jamás fué aprobado para empleo terapéutico por la FDA .
5. Oponentes de CB 1 limitados periféricamente
Más de doce años tras la debacle de Rimonabant, los científicos médicos están examinando otra vez los oponentes del receptor CB 1 , desde una visión diferente.
En vez de denegar los receptores CB 1 en el cerebro, el énfasis de hoy está en denegar selectivamente solo los receptores CB 1 fuera del sistema inquieto central . Los programadores de medicamentos han desarrollado una exclusiva generación de oponentes CB 1 experimentales que no cruzan la barrera hematoencefálica.
En tanto que el bloqueo de la señalización del receptor CB 1 en el cerebro genera efectos neurológicos dañinos, el antagonismo CB 1 en órganos periféricos mostró un potencial terapéutico intrigante en estudios preclínicos. Un conjunto de científicos de los Institutos Nacionales de Salud ( NIH ) en Bethesda, Maryland, notificó que el antagonismo del receptor CB 1 optimización la sensibilidad a la insulina en las células del páncreas y el hígado y retrasa la pérdida de masa muscular relacionada con la edad .
Otro estudio apoyado por los NIH halló que un bloqueo periférico CB 1 tiene la posibilidad de tener opciones terapéuticas para tratar el alcoholismo. Y según los estudiosos de RTI International en Carolina del Norte, los oponentes del receptor CB1 , que carecen de penetración en el sistema inquieto central, tienen que considerarse aspirantes dignos de avance de medicamentos para los trastornos hepáticos.
6. Agonistas selectivos de CB 2
Los científicos han seguido la pista de otro género de cannabinoide sintético, un “agonista CB 2 selectivo”, que evitará el cerebro mientras que actúa sobre el sistema inquieto periférico, donde se concentran los receptores CB 2 . Los receptores CB 2 regulan la actividad inmunitaria, la percepción del mal, la inflamación y la función metabólica.
Jugar con compuestos sintéticos (como HU 308 y JWH 133) que impulsan selectivamente los receptores CB 2 incrementa la oportunidad de curación sin el efecto porque los receptores CB 2 se encuentran primordialmente fuera del cerebro y no son causantes de los efectos intoxicantes inducidos por el THC .
Los estudiosos de cannabinoides tienen sus ojos puestos en el premio final, el Holy Grail farmacéutico, un analgésico no adictivo que no posee resultados consecutivos desfavorables. Los ensayos con animales que se centraron en el receptor CB 2 al principio se presentaron prometedores.
Mas, indudablemente, emergen inconvenientes en el momento en que se elige de forma selectiva un subtipo de receptor de cannabinoides y se lo trata como un interruptor de encendido / apagado.
Los primeros ensayos clínicos con agonistas CB 2 sintéticos no brindaron resultado, aunque no por carecer de intentos. «Si el hallazgo de medicamentos es un mar, entonces CB 2 es una roca cercada de proyectos de naufragios», comentó el científico italiano Giovanni Appendino.
Mas hubo adelantos. Los agonistas selectivos de CB 2 se hallan en nuestros días en ensayos clínicos de etapa 3 para tratar la disfunción autoinmune .
7. Cannabinoides solubles en agua
En su forma natural, los cannabinoides y endocannabinoides de las plantas son substancias oleosas y también hidrófobas que no se disuelven en agua. Mas estas moléculas de lípidos se tienen la posibilidad de modificar estructuralmente a fin de que se vuelvan solubles en agua sin bajar su bioactividad.
Los científicos han creado numerosas maneras de sintetizar derivados del THC y otros cannabinoides compatibles con el agua que son más biodisponibles que sus análogos oleosos proveniente de la naturaleza .
La primera versión soluble en agua del THC se creó en 1972. Indagaciones siguientes hallaron que los derivados cannabinoides que no dañan el agua tienen la posibilidad de achicar la presión intraocular en los conejos. Un éster cannabinoide soluble en agua, » O bien-1057 «, exhibió características analgésicas más fuertes que el THC en la experimentación preclínica.
En estos días, los minoristas de Internet y las tiendas de CBD aseguran vender cannabidiol soluble en agua elaborado como una nanoemulsión. Se piensa que el CBD puro administrado por medio de la nanotecnología brinda una biodisponibilidad y un efecto reparador extraordinariamente altos en comparación con un extracto de aceite de CBD hidrófobo. Mas hay destacables compensaciones que tienen la posibilidad de anular las presuntas virtudes del CBD nanoemulsificado de solo una molécula.
El CBD nanofilado puede ser más simple de absorber sistémicamente, mas además se metaboliza considerablemente más veloz, lo que disminuye la duración del efecto.
Y un apartado de CBD normalmente necesita una dosis considerablemente más alta para una efectividad terapéutica que un concentrado abundante en CBD de planta entera.
8. Moduladores del receptor de cannabinoides alostéricos
Dado a que la estimulación directa y total de los receptores de cannabinoides en el cerebro puede desatar efectos psicoactivos indeseables, los científicos han creado compuestos sintéticos que cambian la manera del receptor CB 1 y también influyen en la manera en que manda señales sin provocar un subidón semejante al del THC . Estos compuestos, populares como moduladores alostéricos, tienen la posibilidad de amplificar o bien bajar la aptitud de un receptor para comunicar una señal.
Un «modulador alostérico positivo» incrementa la capacidad y / o bien efectividad de la activación del receptor CB 1 por anandamida y 2AG (los dos primordiales cannabinoides endógenos), lo que incrementa los efectos protectores del sistema endocannabinoide.
Los científicos de la Facultad de Aberdeen en Escocia han sintetizado un modulador alostérico positivo de CB 1 para tratar el mal y los trastornos neurológicos. En el momento en que los estudiosos de la Virginia Commonwealth University probaron este fármaco en fase de prueba (» ZCZ011 «) en ratones, redujo el mal inflamatorio al incrementar la respuesta del receptor CB 1 a la anandamida.
Mas los efectos alostéricos pocas veces son firmes en todas y cada una de las especies, lo que impide relevantemente el avance de medicamentos en esta área. 4
9. Inhibidores de las enzimas metabolizadoras de endocannabinoides
Los científicos médicos experimentan con fármacos sintéticos de diseño para hacer mejor el tono endocannabinoide sin sumarse de manera directa (o bien alostéricamente) a los receptores cannabinoides.
El incremento farmacológico de la señalización endocannabinoide se puede conseguir inhibiendo la amida hidrolasa de ácido graso ( FAAH ) y / o bien la monoglicerol lipasa ( MAGL ), las enzimas catabólicas que descomponen las propias moléculas del cerebro semejantes a la marihuana, anandamida y 2AG , respectivamente.
En resumen, menos FAAH y MAGL significa más anandamida y 2AG , lo que resulta en una más grande actividad del receptor de cannabinoides en todo el cuerpo. Los fármacos que eliminan las enzimas que metabolizan los endocannabinoides impulsan de forma indirecta la señalización del receptor de cannabinoides sin provocar los efectos psicoactivos vívidos socios con los agonistas CB1 sintéticos y de origen vegetal.
Se demostró que la modulación indirecta de la señalización endocannabinoide por medio de la inhibición de FAAH o bien MAGL calma el mal, la ansiedad, la colitis, la hipertensión, la abstinencia de opiáceos, la diarrea y la artritis en numerosos modelos animales. Mas FAAH y MAGL además regulan una secuencia de otras moléculas endógenas que influyen intensamente en el estado anímico y el accionar humanos, y este efecto global expone retos indispensables tratándose de desarrollar configuraciones terapéuticas concretas para dolencias inflamatorias y trastornos relacionados con el estrés.
En tanto que los programadores de medicamentos estudian los inhibidores sintéticos de FAAH (como URB597 ) y los inhibidores de MAGL (como JZL 184 ), no es requisito buscar alén del especiero de la cocina en pos de fitonutrientes que regulan el tono endocannabinoide al cortar exactamente las mismas enzimas catabólicas. La nuez moscada, entre las muchas condimentas de cocina que interaccionan con el sistema endocannabinoide, inhibe la descomposición tanto de la anandamida como de la 2AG , nuestra marihuana del cerebro.
diez. Inhibidores de la recaptación de endocannabinoides
Otra forma de incrementar el tono endocannabinoide supone postergar la recaptación de anandamida y 2AG . Los científicos han sintetizado inhibidores de la recaptación (como AM404 ) que se dirigen a moléculas de transporte conocidas como proteínas de unión a ácidos grasos. Estas proteínas de unión a ácidos grasos que penetran en la membrana hacen más fácil el transporte intracelular y la recaptación de cannabinoides endógenos.
Al denegar el ingreso a estas moléculas de transporte críticas, los inhibidores sintéticos de la recaptación incrementan los escenarios de endocannabinoides en las sinapsis del cerebro. Esto da como resultado una más grande señalización del receptor de cannabinoides y efectos protectores inducidos por endocannabinoides.
El THC y el CBD además inhiben la recaptación de endocannabinoides. Hacer mejor el tono endocannabinoide por medio de la inhibición de la recaptación puede ser un mecanismo clave por el que los cannabinoides vegetales proporcionan efectos protectores contra las conmociones y la neurodegeneración, tal como varios otros provecho para la salud.
¿Oro de tontos?
Sin importar los repetidos incidentes, la oportunidad de curarse sin la euforia persiste como una iniciativa fija entre los científicos cannabinoides y los estudiosos farmacéuticos.
La carencia de éxito hasta el día de hoy con oponentes de CB 1, periféricamente limitadas CB 1 agonistas, moduladores alostéricos, CB selectiva 2 agonistas, y otros cannabinoides no alegres pone de relieve los inconvenientes y restricciones de sintético, medicina monomolecular que los objetivos de un único receptor de la proteína y lo trata como un interruptor de encendido / apagado, mientras que se renuncia a las sinergias de toda la planta .
Además se están construyendo equivalentes sintéticos de CBD . Al cambiar la molécula madre y remover, añadir o bien modificar una cadena del costado molecular, los estudiosos farmacéuticos aguardan hacer un complejo comercializable que sea más fuerte y más selectivo que el CBD botánico.
Mas un apartado de CBD no es intrínsecamente mayor a un extracto abundante en CBD de una planta. Los estudios preclínicos que equiparan la efectividad del CBD de solo una molécula y los concentrados de aceite ricos en CBD de fantasma terminado señalan que el CBD solo es eficiente solo en dosis altas y exactas, en tanto que los extractos ricos en CBD de toda la planta tienen una ventana terapéutica considerablemente más extensa y segura y son eficientes en dosis de manera significativa más bajas. Las relaciones medicamentosas problemáticas además son considerablemente más probables con CBD de molécula única en dosis altas.
La política reguladora no debe privilegiar los fármacos de solo una molécula sobre los antídotos de cannabis de fantasma terminado. Los pacientes se favorecen mejor si pueden entrar a una extensa selección de configuraciones terapéuticas fundamentadas en cannabinoides, que tienen dentro preparaciones artesanales de plantas enteras y apartados sintéticos, toda vez que estén accesibles.
Martin A. Lee es el director del Emprendimiento CBD y creador de Smoke Signals: A Popular History of Marijuana – Medical, Recreational and Scientific .
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Notas al pie
- Solo 4 compuestos de cannabis se unen de manera directa a uno o bien los dos receptores cannabinoides. El THC activa CB1 y CB2 . El cannabinol ( CBN ), un ingrediente de humillación del THC , activa el receptor CB1 , aunque con menos capacidad que el THC . La tetrahidracannabivarina ( THCV ), la variación propilo del THC , se une a los dos receptores cannabinoides, activando CB2 mientras que inhabilita CB1 . Y el beta cariofileno, un terpeno aromático que está en muchas variedades de cannabis, verduras de hoja verde y condimentas recurrentes de la cocina, activa el CB2 . Otros cannabinoides, incluyendo el CBD , interaccionan de forma indirecta con el sistema endocannabinoide sin sumarse como un cannabinoide a un receptor de cannabinoides.
- Creado como una utilidad de investigación para estudiar ese sistema endocannabinoide, JWH -018 es un complejo cannabinoide sintético que activa el receptor CB1 mas no el CB2 . Una vez que la fórmula de este fuerte agonista CB1 se publicara en la literatura científica, JWH -018 apareció como una sustancia callejera popular como «Spice» o bien » K2 «. Los medios acostumbran caracterizar equivocadamente a Spice como «marihuana sintética».
- Los científicos del gobierno de Estados Unidos no se han rendido completamente con Rimonabant. Dado que este compuesto bloquee los efectos alegres del cannabis es una enorme virtud para el Centro Nacional sobre el Abuso de Drogas, que ha patrocinado una investigación sobre la utilización de bloqueadores CB1 para tratar distintas adicciones, incluyendo la «dependencia del cannabis».
- Los científicos canadienses han reconocido al CBD como un «modulador alostérico negativo» del receptor CB1 basándose en indagaciones in vitro. Esto quiere decir que el CBD , en el momento en que se administra en combinación con THC , alterará la manera del receptor CB1 de una forma que desgasta su afinidad de unión por el THC . Como modulador alostérico negativo de CB1 , el CBD disminuye el techo de la psicoactividad del THC , lo que podría ser la razón por la cual la gente no se sienten tan drogadas en el momento en que emplean cannabis abundante en CBD en comparación con un producto infundido con THC .
Fuentes
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